Nachdem der Ludwigshafener Stadtrat 1971 die Annahme der Wilhelm-Hack-Stiftung beschlossen hatte, erfolgte ein Jahr später die Ausschreibung eines bundesweiten Architektenwettbewerbs für den Museumsneubau, der den Namen des Stifters tragen sollte.

Die Stuttgarter Architekten Hagstotz und Kraft konnten den Ludwigshafener Stadtrat mit der Konzeption einer sogenannten "offenen Architektur" überzeugen und gingen 1973 als Gewinner aus dem Wettbewerb hervor. Ihr Entwurf zeichnete sich durch eine großzügige Raumeinteilung mit offenen Geschoss- und Kabinettunterteilungen aus, die unterschiedliche Raumeindrücke entstehen ließen. Im Eingangsbereich wurde auf einen breiten Treppenaufgang oder ein schweres Portal verzichtet: Durch eine Glastür, die in eine Glasfassade integriert ist, wird das Haus betreten. Auch die einen Großteil des Gebäudes umlaufende Glasfassade vermittelte das Gefühl von Transparenz. Eine Trennung von innen und außen wurde bewusst vermieden.

Sowohl das Prinzip der Offenheit, das sich im Inneren und Äußeren des knapp 3.000 Quadratmeter großen Gebäudes widerspiegelt, als auch eine auf klaren Gliederungselementen basierende Architektursprache kennzeichnen bis heute den unverwechselbaren Charakter des Wilhelm-Hack-Museums. Eine Ausnahme bildet die komplett durchgehende Wand an der Südostseite des Gebäudes, für deren Gestaltung der katalanische Künstler Joan Miró 1978 beauftragt wurde.

Bei der Ausstellungskonzeption ermöglicht der Einsatz von mobilen Stellwänden, die Architektur vielseitig und den jeweiligen Präsentationswünschen entsprechend anzupassen. Ein Vortragsbereich bietet Raum für Konzerte, Lesungen, Vorträge und Performances und das Museumsatelier bietet Platz für eigene künstlerische Betätigung.

Von April 2008 bis Februar 2009 wurde das Museum energetisch nachhaltig saniert und entsprechende Umbaumaßnahmen wurden vorgenommen. So konnten u. a. eine neue Photovoltaik-Anlage, neueste Klimatechnik und ein neues Beleuchtungssystem integriert werden. Seit September 2009 ist die Stadt Ludwigshafen mit dem Wilhelm-Hack-Museum Partner des "GreenBuilding"-Programmes der EU.